第 5 章 抗心律不整藥物：分類、作用機制、致心律不整性與臨床實務
學習目標
- 以 Vaughan Williams 分類與 2018 年新分類理解各類抗心律不整藥物的離子通道標的。
- 說明使用依賴性與反向使用依賴性如何預測藥物療效與致心律不整性。
- 依結構性心臟病的有無選擇心房顫動的節律控制藥物，並知道每種藥物的禁忌與監測項目。
- 正確使用急性期靜脈藥物（adenosine、procainamide、amiodarone、ibutilide、鎂）。
- 掌握 amiodarone 的毒性監測與主要藥物交互作用。
5.1 分類
Vaughan Williams 分類（Singh–Vaughan Williams）
| 類別 | 主要標的 | 代表藥物 | 電生理效果 | 主要用途 |
|---|---|---|---|---|
| Ia | INa（中等解離速度）+ IKr | Quinidine、procainamide、disopyramide | 減慢傳導、延長 APD／QT | 靜脈 procainamide 治療穩定 VT 與預激性 AF；quinidine 用於 Brugada、短 QT、特發性 VF；disopyramide 用於迷走性 AF、HCM 阻塞 |
| Ib | INa（快速解離），偏好去極化／缺血組織 | Lidocaine、mexiletine | 縮短 APD，對正常組織作用弱 | 缺血性 VT／VF；LQT3；VT 的輔助口服藥 |
| Ic | INa（緩慢解離）、部分 RyR2 | Flecainide、propafenone | 顯著減慢傳導，使用依賴性強 | 無結構性心臟病的 AF、SVT；CPVT 輔助；禁用於缺血性心臟病與 LV 功能不全 |
| II | β 腎上腺素受體 | Metoprolol、bisoprolol、propranolol、nadolol、esmolol | 減慢竇房結與房室結、降低第 4 期斜率與鈣負荷 | 幾乎所有心律不整的基礎治療；LQTS、CPVT；VT storm |
| III | IKr（± 其他鉀通道） | Amiodarone、dronedarone、sotalol、dofetilide、ibutilide、vernakalant（IKur 等） | 延長 APD／ERP／QT；反向使用依賴性 | AF 節律控制、VT；amiodarone 為結構性心臟病中最安全的節律控制藥 |
| IV | ICaL（非二氫吡啶類） | Verapamil、diltiazem | 減慢房室結、抑制 DAD | SVT、AF 心室率控制、fascicular VT、RVOT-VT |
| 其他 | Adenosine（A₁）、digoxin（Na⁺/K⁺-ATPase、迷走）、ivabradine（If）、ranolazine（晚期 INa）、鎂 | — | — | — |
2018 年新分類（Lei、Wu、Terrar、Huang）
保留 I–IV 類並擴充：第 0 類（HCN 阻斷劑 ivabradine）、第 I 類細分 Ia–Id（Id 為晚期鈉電流阻斷劑 ranolazine）、第 II 類細分為 β 阻斷、β 促效（isoproterenol）、蕈毒鹼拮抗（atropine）、蕈毒鹼促效與 digoxin、adenosine；第 III 類依鉀通道亞型細分；第 IV 類涵蓋細胞內鈣處理（含 flecainide 對 RyR2 的作用）；並新增第 V（機械敏感通道）、第 VI（間隙接合）、第 VII 類（上游治療：ACEi／ARB、statin、omega-3）。新分類的價值在於提醒：一個藥常有多重標的（amiodarone 幾乎橫跨 I–IV 類），而「上游治療」與風險因子控制也是節律治療的一部分。
5.2 兩個決定療效與風險的藥理性質
- 使用依賴性（use dependence）：鈉通道阻斷劑在心率越快時阻斷越強。這使第 Ic 類在快速心律不整時特別有效，但也讓 QRS 在運動或頻脈時顯著增寬——開始 flecainide／propafenone 後應做運動測試或以 Holter 確認快速心率下 QRS 增寬未超過基礎值的 25%。
- 反向使用依賴性（reverse use dependence）：IKr 阻斷劑在心率越慢時 QT 延長越明顯，因此 torsades 發生在緩脈與長停頓之後。Sotalol 與 dofetilide 的反向使用依賴性最明顯；amiodarone 因同時阻斷多種通道與 β 受體，QT 雖延長但 torsades 發生率 < 1%。
5.3 致心律不整性（proarrhythmia）的四種型態
- Torsades de pointes（第 III 類、第 Ia 類、以及大量非心臟藥物）：風險因子為女性、低血鉀／低血鎂、緩脈、基礎 QT 延長、腎功能不全、左心室肥厚／心衰竭、藥物交互作用。QTc > 500 ms 或較基礎值增加 > 60 ms 時應停藥。
- 單形性 VT 與 1:1 傳導的心房撲動（第 Ic 類）：Ic 類使 AF 「組織化」成慢速心房撲動（例如 200 bpm），房室結得以 1:1 下傳，加上使用依賴性 QRS 增寬，形成類似 VT 的寬 QRS 頻脈——因此 flecainide／propafenone 治療 AF 時應併用 β 阻斷劑或非二氫吡啶類鈣通道阻斷劑。在疤痕心室，Ic 類減慢傳導、縮短波長，促發持續性 VT，這是 CAST 試驗（encainide、flecainide 於心肌梗塞後病人使死亡率增加約 2.5 倍）的機轉，也是「結構性心臟病禁用 Ic」的依據。
- 緩脈與傳導阻滯（第 II、IV 類、amiodarone、digoxin、sotalol）：老年人與竇房結功能不全者尤須注意；dronedarone 與 amiodarone 會使竇性心率下降 5–10 bpm。
- 增加死亡率：CAST（Ic 類於缺血性心臟病）、SWORD（d-sotalol 於心肌梗塞後 LV 功能不全）、ANDROMEDA（dronedarone 於失代償心衰竭）、PALLAS（dronedarone 於永久性 AF）。這些試驗定義了每種藥物的「禁區」。
5.4 個別藥物的實務要點
Flecainide 與 propafenone（Ic）
- 適應症：無結構性心臟病的陣發性 AF（維持竇性心律與「口袋藥」pill-in-the-pocket）、AVNRT／AVRT 的預防、CPVT 的輔助、部分特發性 VT。
- 禁忌：冠狀動脈疾病（包括穩定型）、LVEF 下降、明顯左心室肥厚、Brugada 症候群、His 以下傳導疾病、竇房結功能不全（無節律器）。
- 劑量：flecainide 50–150 mg 每日兩次（口袋藥 200–300 mg 單次）；propafenone 150–300 mg 每日三次或緩釋劑 225–425 mg 每日兩次（口袋藥 450–600 mg 單次）。口袋藥首次應在監測下使用，並併用房室結阻斷劑。
- 監測：起始後 1–2 週心電圖（PR、QRS），QRS 增寬 > 25% 應減量或停藥；建議運動測試。Propafenone 有 β 阻斷作用，經 CYP2D6 代謝，慢代謝者血中濃度高。
- 電生理檢查或消融前通常停藥約 5 個半衰期（flecainide 約 3–4 天），以免抑制心律不整的誘發。
Sotalol（II + III）
- 適應症：AF 節律控制（尤其合併冠狀動脈疾病但無心衰竭者）、ICD 病人減少 VT／電擊。
- 劑量 80–160 mg 每日兩次；經腎臟排除，eGFR < 40 mL/min 時避免（或大幅減量並延長間隔）。
- 起始時需監測 QT（美國仿單建議住院起始三天；ESC 允許在能密切監測心電圖的情況下門診起始）；QTc > 500 ms 停藥。避免用於明顯左心室肥厚（> 1.4 cm）、心衰竭、低血鉀、緩脈。
- 反向使用依賴性強：合併緩脈或停頓時 torsades 風險最高。
Dofetilide（III）
- 純 IKr 阻斷劑，對 AF 有效且不影響收縮力，可用於心衰竭（DIAMOND 試驗）；必須住院起始三天並依肌酸酐清除率調整劑量（125–500 μg 每日兩次）。台灣未上市，但在美國常見，讀國際文獻時會遇到。
Amiodarone（多重通道）
- 最有效的節律控制藥，也是結構性心臟病、心衰竭中唯一被建議的口服節律控制藥；靜脈用於 VT／VF storm、AF 合併心衰竭或血行動力學不穩者的心率與節律控制。
- 口服起始：總負荷約 6–10 g（例如 400 mg 每日二至三次共 1–2 週），維持 100–200 mg／日；靜脈：150 mg 於 10 分鐘，接著 1 mg/min 6 小時、0.5 mg/min 18 小時（VF／無脈 VT 急救為 300 mg 推注）。半衰期 30–60 天，停藥後效應持續數月。
- 毒性與監測：
| 器官 | 表現 | 監測 |
|---|---|---|
| 甲狀腺 | 低下（常見，可補充甲狀腺素續用）或亢進（第 1 型碘誘發、第 2 型破壞性甲狀腺炎，多需停藥） | TSH 基礎值與每 6 個月 |
| 肺 | 間質性肺炎／肺纖維化（與累積劑量相關，可致命） | 基礎 X 光與肺功能（含 DLCO）；每年 X 光；新發咳嗽、喘要立即評估 |
| 肝 | 轉胺酶上升、肝炎 | 基礎與每 6 個月 |
| 眼 | 角膜微沉積（幾乎全部、不需停藥）、視神經病變（罕見） | 有視覺症狀時檢查 |
| 皮膚 | 光敏感、藍灰色色素沉著 | 衛教防曬 |
| 神經 | 震顫、周邊神經病變、失眠 | 臨床 |
| 心臟 | 竇性緩脈、房室阻滯、QT 延長（torsades 罕見） | 心電圖 |
- 藥物交互作用：warfarin（INR 上升，劑量減 30–50%）、digoxin（減半）、simvastatin（上限 20 mg）、部分 DOAC（P-gp）、sofosbuvir（嚴重緩脈）、其他延長 QT 的藥物。
Dronedarone（III）
- 非碘化的 amiodarone 類似物，毒性較低但效果較差（維持竇性心律的效果約為 amiodarone 的一半）；ATHENA 試驗顯示減少心血管住院。
- 禁忌：NYHA III–IV 或近期失代償心衰竭（ANDROMEDA 死亡率增加）、永久性 AF（PALLAS）、QTc ≥ 500 ms、嚴重肝功能異常、與強效 CYP3A4 抑制劑併用。
- 400 mg 每日兩次隨餐；會使 digoxin 與 dabigatran 濃度上升。
靜脈用藥
| 藥物 | 劑量 | 用途 | 注意 |
|---|---|---|---|
| Adenosine | 6 mg 快速推注 + 生理食鹽水沖，無效 12 mg（可再 18 mg） | 終止房室結依賴性 SVT；診斷 | 半衰期 < 10 秒；預激性 AF 禁用；氣喘慎用；心臟移植者減量；可誘發 AF |
| Procainamide | 10–17 mg/kg，以 20–50 mg/min 輸注，至心律不整終止、低血壓或 QRS 增寬 > 50% | 穩定的單形性 VT（2022 ESC IIa）、預激性 AF | 低血壓；腎功能不全累積 NAPA |
| Amiodarone | 150 mg／10 分鐘，續 1 mg/min ×6 h、0.5 mg/min ×18 h | VT／VF storm、AF 合併心衰竭 | 靜脈炎（用中央靜脈或稀釋）、低血壓（溶劑） |
| Lidocaine | 1–1.5 mg/kg，續 1–4 mg/min | 缺血相關 VT／VF | 神經毒性；肝血流減少者減量 |
| Ibutilide | 1 mg／10 分鐘（< 60 kg 用 0.01 mg/kg），可重複一次 | 心房撲動／AF 藥物電轉（撲動效果最好） | Torsades 約 4%，需監測 4 小時；預防性給鎂 |
| Vernakalant | 3 mg/kg／10 分鐘，15 分鐘後可再 2 mg/kg | 近期 AF 的藥物電轉（歐洲） | 禁用於低血壓、嚴重主動脈瓣狹窄、近期 ACS、心衰竭 |
| Verapamil／diltiazem | Verapamil 5–10 mg／2 分鐘；diltiazem 0.25 mg/kg 續 0.35 mg/kg | SVT、AF 心室率控制、fascicular VT | HFrEF 與預激性 AF 禁用；來源不明的寬 QRS 頻脈禁用 |
| Metoprolol／esmolol | Metoprolol 2.5–5 mg 每 5 分鐘至 15 mg；esmolol 500 μg/kg 推注，續 50–300 μg/kg/min | 心室率控制、SVT、VT storm（交感風暴） | 失代償心衰竭、氣喘慎用 |
| 硫酸鎂 | 2 g／2–10 分鐘，可重複 | Torsades（即使血鎂正常） | 快速給予可致低血壓 |
| Isoproterenol | 1–5 μg/min（可至 20） | 緩脈依賴的 torsades、Brugada VF storm、臨時節律前的過渡 | 缺血、長 QT 先天型（LQT1／2）禁用 |
| Digoxin | 0.25–0.5 mg 靜脈，24 小時內總量 ≤ 1 mg | 心衰竭合併 AF 的心室率控制 | 起效慢；預激禁用；毒性（雙向性 VT、AT 合併阻滯） |
其他口服藥
- Mexiletine（150–300 mg 每日三次）：LQT3 縮短 QT、與 amiodarone 併用減少 VT；腸胃與神經副作用。
- Quinidine：Brugada 症候群（抑制 Ito）、短 QT、特發性 VF、電風暴；腹瀉、血小板減少、torsades；取得不易。
- Disopyramide：迷走性 AF（抗膽鹼作用）、HCM 流出道阻塞；抗膽鹼副作用、負性肌力。
- Ivabradine（2.5–7.5 mg 每日兩次）：不適當竇性頻脈與 POTS（適應症外），不影響血壓與房室結；光幻視；孕婦禁用。
- Ranolazine：晚期鈉電流阻斷，作為 AF 與 VT 的輔助藥；本身延長 QT 但很少 torsades。
- Digoxin（0.0625–0.25 mg／日）：心衰竭合併 AF 的心率控制輔助；血中濃度目標 < 1.2 ng/mL（較高濃度與死亡率相關）；腎功能與 amiodarone、verapamil 交互作用。
5.5 心房顫動節律控制藥物的選擇（依 2024 ESC／2023 ACC/AHA 精神）
| 病人族群 | 可用藥物 | 避免 |
|---|---|---|
| 無或極輕微結構性心臟病 | Flecainide、propafenone（併用房室結阻斷劑）、dronedarone、sotalol（需監測 QT 與腎功能）；amiodarone 為最後選擇 | — |
| 冠狀動脈疾病、明顯瓣膜病、左心室肥厚 | Dronedarone、sotalol（審慎）、amiodarone | Ic 類（CAD）；明顯 LVH 避免 sotalol |
| HFrEF | Amiodarone（dofetilide 於美國） | Ic 類、dronedarone、sotalol |
| 竇房結功能不全／傳導疾病（無節律器） | 需先處理緩脈 | 幾乎所有藥物都加重緩脈 |
任何族群中，導管消融 都是節律控制的重要選項；2024 ESC 指引已將消融列為陣發性 AF 的第一線選項（I 類）與心衰竭合併 AF 的建議治療（第 15 章）。藥物治療前也必須做基礎心電圖（PR、QRS、QTc）、電解質、腎功能，並在起始後 1–2 週、每次調藥後與每年追蹤心電圖。
5.6 心室心律不整的藥物治療原則
- 急性缺血的 VT／VF：β 阻斷劑、amiodarone 或 lidocaine，並處理缺血。
- 結構性心臟病的反覆單形性 VT／ICD 電擊：β 阻斷劑為基礎；amiodarone（效果最好但毒性）、sotalol；反覆者導管消融——VANISH（2016）顯示 amiodarone 下仍發作者消融優於加強藥物；VANISH2（2025）顯示缺血性心肌病 VT 以消融為第一線優於藥物（第 17 章）。
- VT storm：靜脈 amiodarone + β 阻斷劑（propranolol 或 esmolol）、鎮靜／插管、必要時星狀神經節阻斷與機械循環支持，早期消融（第 17 章）。
- 特發性 VT：β 阻斷劑、verapamil（fascicular VT 首選）、Ic 類；消融成功率高。
- 遺傳性症候群：LQTS 用 nadolol／propranolol；CPVT 用 nadolol ± flecainide；Brugada 用 quinidine（第 18 章）。
5.7 開始抗心律不整藥物前後的檢查清單
- 有沒有結構性心臟病？（超音波；有冠狀動脈疾病病史或風險者評估缺血）——決定能不能用 Ic 類。
- 基礎心電圖：PR、QRS、QTc、束支阻滯、竇性心率（緩脈者慎用所有藥物）。
- 電解質（K ≥ 4.0、Mg ≥ 2.0 mg/dL）、腎功能（sotalol、dofetilide、digoxin）、肝功能與甲狀腺功能（amiodarone、dronedarone）。
- 藥物交互作用：CYP3A4／CYP2D6／P-gp；其他延長 QT 的藥（抗生素、抗黴菌藥、抗精神病藥、止吐藥、部分抗癌藥）——可查 crediblemeds.org。
- 起始後 1–2 週心電圖（Ic：QRS；III：QTc），Ic 類加做運動測試；之後每年一次或調藥時。
- 衛教：新發喘、咳嗽（amiodarone）、頭暈昏厥（緩脈或 torsades）、心悸型態改變（1:1 撲動）要立即就醫。
一般心臟科醫師的臨床重點
- Ic 類只給「沒有結構性心臟病」的病人，一定要併用房室結阻斷劑，並確認快速心率下 QRS 增寬不超過 25%。
- 第 III 類的風險是 torsades：女性、低血鉀、緩脈、腎功能差、QTc 已延長者最危險；QTc > 500 ms 或增加 > 60 ms 停藥。
- HFrEF 合併 AF 的節律控制藥只有 amiodarone（美國另有 dofetilide）；dronedarone 禁用於失代償心衰竭與永久性 AF。
- Amiodarone 的監測：TSH、肝功能每 6 個月，胸部 X 光每年，肺功能基礎值；warfarin 減 30–50%、digoxin 減半、simvastatin ≤ 20 mg。
- 穩定的單形性 VT 可先給 procainamide；來源不明的寬 QRS 頻脈與預激性 AF 絕不給 verapamil／diltiazem／adenosine／digoxin。
參考資料與延伸閱讀
- Dan GA, et al. Antiarrhythmic drugs — clinical use and clinical decision making: a consensus document from the EHRA and ESC Working Group on Cardiovascular Pharmacology. Europace 2018;20:731–732.
- Lei M, Wu L, Terrar DA, Huang CL. Modernized classification of cardiac antiarrhythmic drugs. Circulation 2018;138:1879–1896.
- Van Gelder IC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2024;45:3314–3414（Section on rhythm control）。
- Zeppenfeld K, et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022;43:3997–4126.
- Echt DS, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo (CAST). N Engl J Med 1991;324:781–788.
- Ortiz M, et al. Randomized comparison of intravenous procainamide vs. intravenous amiodarone for the acute treatment of tolerated wide QRS tachycardia (PROCAMIO). Eur Heart J 2017;38:1329–1335.
- Issa ZF, Miller JM, Zipes DP. Clinical Arrhythmology and Electrophysiology, 3rd ed. Elsevier, 2019. Chapter on Antiarrhythmic Drugs.
- CredibleMeds（https://crediblemeds.org）：延長 QT 藥物的分級清單。
回家作業
每題為單選題（single best answer），請先作答，再展開詳解。
題目 5-1
一位 55 歲男性因陣發性心房顫動開始服用 flecainide 100 mg 每日兩次，未併用其他藥物；心臟超音波正常、無冠狀動脈疾病。兩週後於爬樓梯時突發心悸與頭暈，急診心電圖顯示規則的寬 QRS 頻脈 215 bpm，QRS 160 ms。此現象 最可能的機轉 與 當初可避免的處方原則 為何？
- (A) Flecainide 誘發 torsades de pointes；起始時應住院監測 QT
- (B) Flecainide 使心房顫動組織化為慢速心房撲動並 1:1 下傳，合併使用依賴性 QRS 增寬；應併用 β 阻斷劑或非二氫吡啶類鈣通道阻斷劑
- (C) Flecainide 造成竇房結功能不全後的交界性頻脈；應改用 sotalol
- (D) 運動誘發的缺血性心室頻脈；應先做冠狀動脈電腦斷層
- (E) Flecainide 的 β 阻斷作用造成反射性頻脈；應改用 propafenone
顯示詳解
正確答案：(B)
解題思路
第 Ic 類藥物減慢心房傳導，可使心房顫動「組織化」成週期較長的心房撲動（例如 200–220 bpm），此時房室結足以 1:1 下傳；再加上運動時交感張力上升使房室結傳導更快，以及 flecainide 的使用依賴性使 QRS 在快速心率下顯著增寬，便產生「規則、寬 QRS、極快」的頻脈，臨床上可與 VT 混淆且血行動力學常不穩定。這是 Ic 類治療 AF 時 必須併用房室結阻斷劑 的理由，也是起始後應做運動測試確認 QRS 增寬 < 25% 的原因。
各選項解析
- (A) Flecainide 不明顯延長 QT，torsades 不是其主要致心律不整型態；且 torsades 為多形性 VT，本題為規則單形性。
- (B) 正確。
- (C) 交界性頻脈不會達 215 bpm 且 QRS 不會如此寬。
- (D) 病人無冠狀動脈疾病，且心電圖表現符合 1:1 撲動；不過，Ic 類在缺血性心臟病確實禁用，因此起始前排除冠狀動脈疾病是正確的，但不是本題事件的機轉。
- (E) Flecainide 沒有 β 阻斷作用（propafenone 才有），且反射性頻脈不會呈現寬 QRS。
延伸學習
急性處置：不穩定則同步電擊；穩定者可給靜脈 β 阻斷劑或 diltiazem 減慢房室傳導（此時已知為 Ic 類相關撲動），或以 procainamide／ibutilide 轉律，並停用 flecainide 直到併用房室結阻斷劑。長期而言，反覆發作或不耐藥物者應考慮導管消融。
題目 5-2
一位 70 歲女性，缺血性心肌病變（LVEF 30%，NYHA II），有症狀的陣發性心房顫動，已使用 β 阻斷劑但仍每週發作。若要選擇 口服抗心律不整藥物 維持竇性心律，下列何者 最適當？
- (A) Flecainide 併用 bisoprolol
- (B) Dronedarone
- (C) Sotalol
- (D) Amiodarone
- (E) Propafenone 緩釋劑
顯示詳解
正確答案：(D)
解題思路
HFrEF（尤其缺血性）病人可用的口服節律控制藥物非常有限：第 Ic 類因 CAST 試驗在結構性心臟病禁用；dronedarone 在 NYHA III–IV 或近期失代償心衰竭增加死亡率（ANDROMEDA），指引不建議用於 HFrEF；sotalol 有負性肌力與 torsades 風險，在心衰竭不建議。Amiodarone 是唯一被指引建議用於 HFrEF 的口服節律控制藥（美國另有 dofetilide），儘管毒性需要監測。
各選項解析
- (A)、(E) Ic 類在缺血性心臟病與 LV 功能不全禁用。
- (B) Dronedarone 用於 HFrEF 尤其是 NYHA III–IV 或不穩定者有害；本題 LVEF 30% 屬 HFrEF，指引不建議。
- (C) Sotalol 在心衰竭病人 torsades 風險高且有負性肌力作用，不建議。
- (D) 正確。起始前記錄 TSH、肝功能、胸部 X 光與肺功能，並調整 warfarin／digoxin 劑量。
延伸學習
對於 HFrEF 合併 AF 的病人，導管消融 應同時被考慮：CASTLE-AF 顯示消融相較藥物治療減少死亡與心衰竭住院；2024 ESC 指引對 HFrEF 合併 AF 且 AF 可能是心衰竭原因（疑似頻脈誘發心肌病）者建議消融（I 類），其他 HFrEF 合併 AF 者亦應考慮（IIa）。因此本題的完整答案是「amiodarone 為藥物選項，同時轉介評估消融」（第 15 章）。